Michael Scofield, um homem desesperado por conta de um fato pouco comum: seu irmão Lincoln Burrows foi condenado à morte por um crime que Michael tem certeza que ele não cometeu. Disposto a salvá-lo, Michael decide roubar um banco a fim de ir parar na mesma prisão onde seu irmão se encontra. A partir daí, ele terá de correr contra o tempo e pôr em prática um plano elaborado para conseguir fugir com Lincoln e provar sua inocência.