A série foca na busca de Ted(Josh Radnor) para encontrar o amor de sua vida. Tudo começa quando seu melhor amigo, Marshall(Jason Segel), anuncia seu noivado com a namorada Lily(Alyson Hannigan). Neste instante, Ted percebe que não quer acabar sozinho. Para ajudá-lo ele conta com Barney(Neil Patrick Harris), um amigo com sugestões muitas vezes imprudentes. Quando Ted conhece Robin(Cobie Smulders), ele acredita ser amor à primeira vista, porém, ele não sabe que o destino lhe reservou algo a mais. A história é narrada no futuro, a partir das lembranças do protagonista.